Ciltle Temas Eden Cihazlar İçin Biyouyumluluk Test Yöntemleri: ISO 10993 Gerçekten Ne Gerektiriyor?

Çok fazla girişim şirketinin biyolojik uyumluluk aşamasında tökezlediğini gördüm. Her cilt teması olan cihazın tüm testlerden geçmesi gerektiğini varsayıyorlar, bütçelerini tüketiyorlar ve yine de düzenleyici engellerle karşılaşıyorlar. Gerçek şu ki, ISO 10993 bir çerçeve, bir kontrol listesi değil.

Ciltle temas eden cihazlar için ISO 10993 biyolojik uyumluluk testleri risk tabanlı bir yaklaşım gerektirir: temas türüne (yüzey, dıştan iletişimli veya implant), süreye (sınırlı, uzun süreli veya kalıcı) ve yerleşik cihazlarla malzeme eşdeğerliğine dayalı bir matristen testler seçilir. Silikon ciltle temas eden cihazların çoğu en azından sitotoksisite, duyarlılık ve tahriş testlerine ihtiyaç duyar.

Giyilebilir bir sensör, silikon maske veya cilde temas eden herhangi bir cihaz piyasaya sürüyorsanız, test siparişi vermeden önce tam olarak hangi yolu izleyeceğinizi belirlemeniz gerekir. Kendi projelerimde bu konuya nasıl yaklaştığımı size anlatayım.

Cihazımın hangi testlere gerçekten ihtiyacı olduğunu nasıl anlarım?

Her zaman şu soruyla başlıyorum: Ne neyle temas ediyor ve ne kadar süreyle? Bu basit gibi görünüyor, ancak bazı takımların bu adımı atladıkları için aylarca zaman kaybettiğini gördüm.

Test seçiminiz üç faktöre bağlıdır: temas türü (cilt yüzeyi, mukoza zarı, delinmiş yüzey), temas süresi (≤24 saat, >24 saat ila 30 gün, >30 gün) ve spesifik vücut bölgesi. 7/24 takılan silikon bir bileklik, 20 dakika kullanılan bir yüz maskesinden farklı testler gerektirir.

ISO 10993-1 matrisi başlangıç noktanızdır, ancak size söylemediği şey şudur: bunu malzeme geçmişine ve kullanım amacına göre uyarlayabilirsiniz. Karar verme sürecini şu şekilde açıklıyorum:

Adım 1: İletişim Senaryonuzu Tanımlayın

Adım 2: İlk Test Matrisini Kontrol Edin

Ciltle temas eden cihazlar için temel özellikler genellikle şunları içerir:

• Sitotoksisite (ISO 10993-5): Her zaman gereklidir, hücre hasarını tarar.
• Duyarlılık Testi (ISO 10993-10): Alerjik reaksiyon testleri
• Tahriş (ISO 10993-10): Akut iltihabı değerlendirir.
• Sistemik toksisite (ISO 10993-11): Uzun süreli/kalıcı temas halinde gereklidir.

3. Adım: Malzeme Hikayenizi Gözden Geçirin

İşte burada süreçleri basitleştirmenin en büyük fırsatını görüyorum. Silikon tedarikçinizin aynı formülasyonla ilgili mevcut biyolojik uyumluluk verileri varsa, her testi tekrarlamak yerine eşdeğerliği belirleyebilirsiniz. Ancak -ve bu çok önemli- gerçek malzeme eşdeğerliğini kanıtlamak sizin sorumluluğunuzdadır.

Tedarikçimin zaten biyolojik uyumluluk raporları varsa testleri atlayabilir miyim?

Bu soru bana sürekli soruluyor. Kısa cevap: Belki, ama sağlam bir eşdeğerlik örneğine ihtiyacınız var.

Eğer malzemenizin test edilen malzemeyle aynı kimyasal bileşime, işleme yöntemine ve kullanım amacına sahip olduğunu kanıtlayabilirseniz, malzeme eşdeğerliği değerlendirmesi yoluyla mevcut biyolojik uyumluluk verilerinden yararlanabilirsiniz. Ancak, bu eşdeğerliği belgeleyen kendi biyolojik değerlendirme raporunuza yine de ihtiyacınız vardır.

İşte eşdeğerlik değerlendirmesi için çerçevem:

Kanıtlamanız Gerekenler:

1. Kimyasal EşdeğerlikAynı temel polimer, aynı katalizör sistemi, aynı katkı maddeleri (renklendiriciler ve stabilizatörler dahil). Tedarikçilerden, ağırlıkça 0,1%'nin üzerindeki her bir bileşeni listeleyen tam bir açıklama mektubu talep ediyorum.
2. Üretim Eşdeğerliği: Aynı işleme yöntemi (LSR ve HTV silikonu farklı davranır), aynı kürleme koşulları, aynı son işlem (yıkama veya yüzey işlemi gibi).
3. İletişim EşdeğerliğiTest edilen cihaz, sizin cihazınızla aynı veya daha zorlu bir temas senaryosuna sahipti. Mevcut veriler 1 saatlik temas süresine aitse ve siz 7/24 kullanım gerekiyorsa, eşdeğerlik iddiasında bulunamazsınız.

Malzeme Ana Dosyası Stratejisi

Düzenli olarak kullandığım her silikon türü için bir Malzeme Ana Dosyası (MMF) tutuyorum. Bu dosya şunları içerir:

• Tedarikçiden eksiksiz formülasyon bilgisi alınmasını sağlayın.
• Mevcut biyolojik uyumluluk test raporları
• İşleme özellikleri
• Değişiklik kontrol geçmişi

Aynı malzemeyi kullanan yeni bir ürüne geçtiğimde, bu MMF'ye başvuruyorum ve sadece eksiklik testi yapıyorum. Örneğin, MMF'm 24 saatlik temas için sitotoksisite, hassasiyet ve tahrişi kapsıyorsa, ancak yeni cihazım 7 günlük temas süresine sahipse, sadece sistemik toksisite testi eklerim.

Gerçeklik Kontrolü:

Onaylanmış kuruluşlar ve FDA incelemecileri, eşdeğerlik iddialarına giderek daha şüpheyle yaklaşıyor. Renk ana karışımının 0,5% kadar değişmesi nedeniyle değerlendirmelerim reddedildi. Tavsiyem: şüphe duyduğunuzda test edin. Reddedilen bir başvurunun maliyeti, ek bir biyolojik uyumluluk çalışmasının maliyetinden çok daha fazladır.

Silikon rengimi değiştirirsem veya tedarikçimi değiştirirsem ne olur?

Bu soru, girişimcilerin uykusunu kaçırıyor ve haklı olarak da öyle. Tedarik zincirindeki değişiklikler, biyolojik uyumluluk stratejinizi baltalayabilir.

Malzeme bileşiminizde yapılacak herhangi bir değişiklik (renklendirici ilaveleri, yeni katkı maddesi partileri veya tedarikçi değişiklikleri dahil) bir değişiklik kontrol değerlendirmesi gerektirir. Aynı formülasyon içindeki parti bazındaki farklılıklar gibi küçük değişiklikler genellikle yeniden test gerektirmez, ancak renk değişiklikleri veya tedarikçi değişiklikleri genellikle yeni testleri tetikler.

Kademeli bir değişiklik kontrol sistemi kullanıyorum:

Seviye 1: Etki Yok (Yeniden test gerekmiyor)

• Aynı tedarikçiden aynı formülasyona sahip yeni üretim partisi.
• Üretim tarihi varyasyonu
• Depolama yeri değişiklikleri

Seviye 2: Düşük Etki (Risk değerlendirmesi + olası yeniden test)

• Nitelikli tedarikçiden gelen hammadde parti değişikliği
• Onaylanmış aralıklar dahilinde küçük işlem parametresi ayarlamaları
• Ürünle temas etmeyen ambalaj malzemesi değişiklikleri

Seviye 3: Yüksek Etki (Yeniden test gerekli)

• Herhangi bir bileşenin (renklendiriciler dahil) eklenmesi veya çıkarılması
• Temel polimer kalitesinde veya tedarikçisinde değişiklik
• Kürleme işleminde veya son işlemde değişiklik
• Aynı "eşdeğer" malzeme için yeni tedarikçi

Renk Değiştirme Tuzağı:

Bunu acı bir şekilde öğrendim. Bir müşterinin marka kimliğine uyması için mavi bir pigment ekledik; önemsiz gibi görünüyordu, değil mi? Yanlış. Bu pigment, tam sitotoksisite ve duyarlılık yeniden testlerini gerektiren yeni kimyasal bileşenler içeriyordu. Renk ana karışımının kendisi gıda sınıfı sertifikasına sahipti, ancak bu tıbbi cihazlar için önemsizdir.

Değişiklik Kontrol Sürecim:

1. Önerilen değişikliği ayrıntılı olarak belgeleyin.
2. Tedarikçiden farklılıkları gösteren karşılaştırmalı bir analiz talep edin.
3. Yeni bileşenlerin toksikolojik risk değerlendirmesini yapın.
4. Orijinal bataryanızdaki hangi testlerin etkilenebileceğini belirleyin.
5. Risk durumuna bağlı olarak hedefli yeniden test veya tam yeniden test gerçekleştirin.
6. Teknik dosyanızı güncelleyin ve gerekirse düzenleyici kurumunuza bildirimde bulunun.

Tedarikçi Değiştirme Protokolü:

Tedarikçi değiştirirken (aynı malzeme için bile olsa), şunlara ihtiyacım var:

• Hem eski hem de yeni tedarikçilerden eksiksiz formülasyon bilgileri alınması gerekmektedir.
• Teknik özelliklerin yan yana karşılaştırması
• Eşdeğerliği doğrulayan kimyasal analiz (FTIR, DSC)
• En azından yeni materyal üzerinde sitotoksisite taraması yapılmalıdır.
• Gerçek eşdeğerlik konusunda herhangi bir şüphe varsa, tam yeniden test yapılacaktır.

Önemli olan belgelemedir. Düzenleyici kurumlar, eşdeğerlik varsayımı yaptığınızı değil, riski sistematik olarak değerlendirdiğinizi görmek ister.

Düzenleyici kurumlara sunmak için biyouyumluluk dokümanımı nasıl yapılandırmalıyım?

Reddedilen düzinelerce biyolojik uyumluluk raporunu inceledim ve her zaman aynı örüntüyle karşılaştım: eksik risk değerlendirmesi veya izlenebilirliğin olmaması.

Biyouyumluluk dokümantasyonunuz şunları içermelidir: test seçimine ilişkin gerekçelerinizi özetleyen bir biyolojik değerlendirme planı, net geçme/kalma kriterlerine sahip eksiksiz test raporları, tüm verileri sentezleyen bir biyolojik değerlendirme raporu ve test örneklerini nihai cihazlarla ilişkilendiren malzeme karakterizasyonu.

Belge Şablonum:

1. Biyolojik Değerlendirme Planı (test öncesi)

• Cihazın açıklaması ve kullanım amacı
• Temas sınıflandırması ve süresi
• Malzeme bileşimi ve tedarikçiler
• Seçim veya dışlama gerekçelerini içeren test matrisi
• Her bir uç nokta için kabul kriterleri

2. Malzeme Karakterizasyonu

• Cihazla temas eden bileşenler için eksiksiz malzeme listesi
• Malzeme güvenlik bilgi formları
• Kimyasal bileşim analizi (gerekirse)
• İşleme koşulları
• Test için numune hazırlama yöntemi

3. Test Raporları (ISO 17025 onaylı laboratuvarlardan)

• Test yöntemi ve kabul kriterleri
• Cihaza kadar izlenebilirlik içeren örnek açıklama
• Ham verilerin ve gözlemlerin tamamı
• Kanıtlarla desteklenmiş geçme/kalma sonucu

4. Biyolojik Değerlendirme Raporu (test sonrası)

• Yapılan tüm testlerin özeti
• Sonuçların amaçlanan kullanım bağlamında yorumlanması
• Olumsuz bulguların ve bunların klinik öneminin tartışılması.
• Biyouyumluluk kabul edilebilirliğine ilişkin genel sonuç
• Marjinal sonuçlar olması durumunda risk-fayda analizi

Karşılaştığım Sık Karşılaşılan Reddedilme Noktaları:

1. Yetersiz numune izlenebilirliğiTest laboratuvarı, cihazınız veya formülasyonunuzla bağlantı kurmadan "silikon numunesi" kullandı.
2. Eksik test gerekçeleriSistemik toksisiteyi nedenini açıklamadan dışladınız.
3. Yetersiz ekstraksiyon koşullarıTestte, cihaz 7 günlük temas süresine sahipken 24 saatlik ekstraksiyon kullanılmıştır.
4. Maddi eşdeğerlik kanıtı bulunmamaktadır.Eşdeğerlik iddiasında bulundunuz ancak karşılaştırmalı veri sunmadınız.
5. Eski test yöntemleri: ISO 10993 parçalarının eski sürümleri kullanılmıştır.

Kalite Kontrol Sürecim:

Göndermeden önce şunları doğruluyorum:

• Her test raporunda kullandığım cihaz ve malzeme partisine özel referans bulunmaktadır.
• Test yöntemleri, güncel ISO 10993 sürümleriyle uyumludur.
• Ekstraksiyon oranları ve koşulları, en kötü senaryo kullanımımı karşılıyor veya aşıyor.
• Standart matristen herhangi bir sapma, yazılı olarak açıkça gerekçelendirilmelidir.
• Test örnekleri, bunların yeniden oluşturulmasını sağlayacak kadar ayrıntılı olarak açıklanmıştır.

Biyolojik değerlendirme raporu, hikayenizi anlattığınız yerdir. Sadece test raporlarını bir araya getirmeyin; mantığınızı açıklayın, olası endişeleri proaktif olarak ele alın ve test verilerinizin klinik etkilerini anladığınızı gösterin.

Çözüm

ISO 10993 uyumluluğu, sadece kutucukları işaretlemekle ilgili değil; cihazınızın amaçlanan kullanım için güvenli olduğunu savunulabilir, risk tabanlı bir gerekçe oluşturmakla ilgilidir. İletişim senaryonuzla başlayın, mevcut verileri stratejik olarak kullanın, tedarik zincirinizi titizlikle kontrol edin ve her şeyi sistematik olarak belgeleyin. Bunu ilk seferde doğru yaparsanız, aylarca sürecek düzenleyici gecikmelerden kurtulursunuz.