Tôi đã chứng kiến quá nhiều công ty khởi nghiệp vấp ngã ở giai đoạn kiểm tra khả năng tương thích sinh học. Họ cho rằng mọi thiết bị tiếp xúc với da đều cần phải trải qua đầy đủ các thử nghiệm, tiêu tốn ngân sách khổng lồ và vẫn gặp phải sự phản đối từ phía cơ quan quản lý. Sự thật là gì? ISO 10993 là một khuôn khổ, chứ không phải là một danh sách kiểm tra.
Thử nghiệm khả năng tương thích sinh học theo tiêu chuẩn ISO 10993 đối với các thiết bị tiếp xúc với da yêu cầu phương pháp tiếp cận dựa trên rủi ro: bạn chọn các thử nghiệm từ một ma trận dựa trên loại tiếp xúc (bề mặt, giao tiếp bên ngoài hoặc cấy ghép), thời gian (có giới hạn, kéo dài hoặc vĩnh viễn) và sự tương đương về vật liệu với các thiết bị đã được chứng minh. Hầu hết các thiết bị tiếp xúc với da bằng silicon cần tối thiểu các thử nghiệm về độc tính tế bào, mẫn cảm và kích ứng.
Nếu bạn đang tung ra một cảm biến đeo được, một mặt nạ silicon, hoặc bất kỳ thiết bị nào tiếp xúc trực tiếp với da, bạn cần vạch ra lộ trình chính xác trước khi tiến hành các thử nghiệm. Hãy để tôi chia sẻ với bạn cách tôi thực hiện việc này với các dự án của riêng mình.
Làm sao tôi biết thiết bị của mình thực sự cần những bài kiểm tra nào?
Tôi luôn bắt đầu bằng câu hỏi: cái gì chạm vào cái gì, và trong bao lâu? Nghe có vẻ đơn giản, nhưng tôi đã chứng kiến nhiều nhóm lãng phí hàng tháng trời vì bỏ qua bước này.
Việc lựa chọn xét nghiệm phụ thuộc vào ba yếu tố: loại tiếp xúc (bề mặt da, niêm mạc, bề mặt bị tổn thương), thời gian tiếp xúc (≤24 giờ, >24 giờ đến 30 ngày, >30 ngày) và vị trí cụ thể trên cơ thể. Một vòng đeo tay silicon đeo 24/7 cần các xét nghiệm khác so với một khẩu trang dùng trong 20 phút.
Ma trận ISO 10993-1 là điểm khởi đầu của bạn, nhưng đây là điều nó không nói cho bạn biết: bạn có thể điều chỉnh nó dựa trên lịch sử vật liệu và mục đích sử dụng. Tôi phân tích quá trình ra quyết định như sau:
Bước 1: Xác định tình huống liên hệ của bạn
| Loại liên hệ | Vị trí trên cơ thể | Danh mục thời lượng | Ví dụ về các thiết bị |
|---|---|---|---|
| Bề mặt da | Da nguyên vẹn | Giới hạn (≤24 giờ) | Điện cực, cảm biến tạm thời |
| Bề mặt da | Da nguyên vẹn | Kéo dài (>24h-30 ngày) | Miếng dán đeo được, thiết bị theo dõi thể dục |
| Bề mặt da | Da nguyên vẹn | Vĩnh viễn (>30 ngày) | Thiết bị giám sát dài hạn |
| Bị xâm phạm/Bị lộ | Da bị tổn thương | Bất kỳ khoảng thời gian nào | Băng gạc vết thương, miếng dán da |
Bước 2: Kiểm tra ma trận thử nghiệm ban đầu
Đối với các thiết bị tiếp xúc trực tiếp với da, tiêu chuẩn cơ bản thường bao gồm:
- Độc tính tế bào (ISO 10993-5): Luôn luôn cần thiết, dùng để kiểm tra tổn thương tế bào.
- Mẫn cảm (ISO 10993-10): Các xét nghiệm phản ứng dị ứng
- Kích ứng (ISO 10993-10): Đánh giá tình trạng viêm cấp tính
- Độc tính toàn thân (ISO 10993-11): Cần thiết nếu tiếp xúc kéo dài/vĩnh viễn
Bước 3: Xem xét câu chuyện về vật liệu của bạn
Đây là nơi tôi thấy cơ hội lớn nhất để tinh giản quy trình. Nếu nhà cung cấp silicone của bạn đã có dữ liệu về khả năng tương thích sinh học của cùng một công thức, bạn có thể thiết lập sự tương đương thay vì lặp lại mọi thử nghiệm. Nhưng – và điều này rất quan trọng – gánh nặng chứng minh thuộc về bạn để chứng minh sự tương đương thực sự của vật liệu.
Tôi có thể bỏ qua các xét nghiệm nếu nhà cung cấp của tôi đã có báo cáo về khả năng tương thích sinh học không?
Tôi thường xuyên được hỏi câu này. Câu trả lời ngắn gọn: có thể, nhưng bạn cần một trường hợp tương đương vững chắc.
Bạn có thể tận dụng dữ liệu về khả năng tương thích sinh học hiện có thông qua đánh giá tương đương vật liệu nếu bạn có thể chứng minh vật liệu của mình có thành phần hóa học, quy trình chế tạo và mục đích sử dụng giống hệt vật liệu đã được thử nghiệm. Tuy nhiên, bạn vẫn cần báo cáo đánh giá sinh học riêng của mình để chứng minh sự tương đương này.
Đây là khung đánh giá tương đương của tôi:
Những điều bạn cần chứng minh:
- Tương đương hóa họcCùng một loại polymer cơ bản, cùng một hệ thống xúc tác, cùng các chất phụ gia (bao gồm chất tạo màu và chất ổn định). Tôi yêu cầu các nhà cung cấp cung cấp thư công khai đầy đủ liệt kê mọi thành phần có trọng lượng trên 0,1%.
- Tương đương sản xuất: Cùng phương pháp xử lý (silicone LSR và HTV có đặc tính khác nhau), cùng điều kiện đóng rắn, cùng quy trình xử lý sau đóng rắn (như rửa hoặc xử lý bề mặt).
- Tương đương tiếp xúcThiết bị được thử nghiệm có kịch bản tiếp xúc tương tự hoặc khó khăn hơn thiết bị của bạn. Nếu dữ liệu hiện có là cho thời gian tiếp xúc 1 giờ và bạn cần đeo 24/7, bạn không thể khẳng định tính tương đương.
Chiến lược hồ sơ vật liệu chính
Tôi duy trì một Hồ sơ Vật liệu Chính (MMF) cho mỗi loại silicone mà tôi thường xuyên sử dụng. Hồ sơ này bao gồm:
- Công thức sản phẩm đầy đủ được nhà cung cấp công bố.
- Các báo cáo thử nghiệm khả năng tương thích sinh học hiện có
- Thông số kỹ thuật xử lý
- Lịch sử kiểm soát thay đổi
Khi chuyển sang sản phẩm mới sử dụng cùng chất liệu, tôi tham khảo MMF này và chỉ tiến hành kiểm tra khoảng trống. Ví dụ, nếu MMF của tôi bao gồm kiểm tra độc tính tế bào, mẫn cảm và kích ứng trong 24 giờ tiếp xúc, nhưng thiết bị mới của tôi có thời gian tiếp xúc 7 ngày, tôi sẽ chỉ thêm kiểm tra độc tính toàn thân.
Sự thật phũ phàng:
Các cơ quan thẩm định và các chuyên gia đánh giá của FDA ngày càng nghi ngờ về các tuyên bố tương đương. Tôi đã từng bị từ chối đánh giá vì thành phần màu gốc thay đổi 0,5%. Lời khuyên của tôi: khi nghi ngờ, hãy tiến hành thử nghiệm. Chi phí của một hồ sơ bị từ chối cao hơn nhiều so với chi phí của một nghiên cứu sinh khả dụng bổ sung.
Điều gì sẽ xảy ra nếu tôi thay đổi màu silicon hoặc chuyển sang nhà cung cấp khác?
Câu hỏi này khiến các nhà sáng lập trăn trở suốt đêm, và điều đó hoàn toàn dễ hiểu. Những thay đổi trong chuỗi cung ứng có thể phá hỏng chiến lược tương thích sinh học của bạn.
Bất kỳ thay đổi nào đối với thành phần nguyên liệu của bạn—bao gồm việc bổ sung chất tạo màu, lô phụ gia mới hoặc thay đổi nhà cung cấp—đều yêu cầu đánh giá kiểm soát thay đổi. Những thay đổi nhỏ như sự khác biệt giữa các lô trong cùng một công thức thường không cần kiểm tra lại, nhưng thay đổi màu sắc hoặc thay đổi nhà cung cấp thường dẫn đến việc kiểm tra lại.
Tôi sử dụng hệ thống kiểm soát thay đổi theo nhiều cấp độ:
Cấp độ 1: Không ảnh hưởng (Không cần kiểm tra lại)
- Lô sản xuất mới với công thức giống hệt nhau từ cùng một nhà cung cấp.
- Sự khác biệt về ngày sản xuất
- Thay đổi vị trí lưu trữ
Cấp độ 2: Tác động thấp (Đánh giá rủi ro + có thể kiểm tra lại)
- Thay đổi lô nguyên liệu thô từ nhà cung cấp đủ điều kiện
- Điều chỉnh nhỏ các thông số xử lý trong phạm vi đã được xác thực.
- Những thay đổi về vật liệu đóng gói không ảnh hưởng đến sản phẩm.
Cấp độ 3: Tác động cao (Cần kiểm tra lại)
- Việc thêm hoặc bớt bất kỳ thành phần nào (bao gồm cả chất tạo màu)
- Thay đổi về loại polymer cơ bản hoặc nhà cung cấp
- Điều chỉnh quy trình xử lý hoặc xử lý sau gia công.
- Nhà cung cấp mới cho cùng loại vật liệu “tương đương”.
Cạm Bẫy Đổi Màu:
Tôi đã học được bài học này một cách khó khăn. Chúng tôi đã thêm một chất tạo màu xanh lam để phù hợp với thương hiệu của khách hàng—tưởng chừng như chuyện nhỏ, phải không? Sai rồi. Chất tạo màu đó đã đưa vào các hợp chất hóa học mới, đòi hỏi phải kiểm tra lại toàn diện về độc tính và khả năng gây dị ứng. Bản thân hỗn hợp màu có chứng nhận an toàn thực phẩm, nhưng điều đó không liên quan gì đến thiết bị y tế.
Quy trình kiểm soát thay đổi của tôi:
- Hãy ghi lại chi tiết những thay đổi được đề xuất.
- Yêu cầu nhà cung cấp cung cấp bản phân tích so sánh để chỉ rõ những điểm khác biệt.
- Tiến hành đánh giá rủi ro độc tính đối với bất kỳ thành phần mới nào.
- Xác định những bài kiểm tra nào từ pin gốc của bạn có thể bị ảnh hưởng.
- Tiến hành kiểm tra lại có mục tiêu hoặc kiểm tra lại toàn diện dựa trên rủi ro.
- Cập nhật hồ sơ kỹ thuật của bạn và thông báo cho cơ quan quản lý nếu cần thiết.
Giao thức chuyển đổi nhà cung cấp:
Khi chuyển đổi nhà cung cấp (ngay cả đối với vật liệu "giống hệt nhau"), tôi yêu cầu:
- Cung cấp đầy đủ thông tin về công thức sản phẩm từ cả nhà cung cấp cũ và mới.
- So sánh song song các thông số kỹ thuật
- Phân tích hóa học (FTIR, DSC) xác nhận tính tương đương.
- Ít nhất, cần tiến hành sàng lọc độc tính tế bào đối với vật liệu mới.
- Nếu còn bất kỳ nghi ngờ nào về sự tương đương thực sự thì tiến hành kiểm tra lại toàn diện.
Điều mấu chốt là hồ sơ tài liệu. Các cơ quan quản lý muốn thấy rằng bạn đã đánh giá rủi ro một cách có hệ thống, chứ không phải là bạn cho rằng mọi thứ tương đương nhau.
Tôi nên cấu trúc tài liệu về khả năng tương thích sinh học như thế nào để nộp cho cơ quan quản lý?
Tôi đã xem xét hàng chục báo cáo về khả năng tương thích sinh học bị từ chối, và điểm chung luôn là: đánh giá rủi ro không đầy đủ hoặc thiếu khả năng truy xuất nguồn gốc.
Hồ sơ về khả năng tương thích sinh học của bạn phải bao gồm: kế hoạch đánh giá sinh học nêu rõ lý do lựa chọn các phương pháp thử nghiệm, báo cáo thử nghiệm đầy đủ với tiêu chí đạt/không đạt rõ ràng, báo cáo đánh giá sinh học tổng hợp tất cả dữ liệu và đặc tính vật liệu liên kết các mẫu thử nghiệm với thiết bị cuối cùng.
Mẫu tài liệu của tôi:
1. Kế hoạch đánh giá sinh học (trước khi thử nghiệm)
- Mô tả thiết bị và mục đích sử dụng
- Phân loại và thời gian tiếp xúc
- Thành phần vật liệu và nhà cung cấp
- Ma trận kiểm tra kèm theo lý do lựa chọn hoặc loại trừ.
- Tiêu chí chấp nhận cho mỗi điểm cuối
2. Đặc tính vật liệu
- Danh sách đầy đủ các linh kiện tiếp xúc với thiết bị.
- Bảng dữ liệu an toàn vật liệu
- Phân tích thành phần hóa học (nếu cần)
- Điều kiện xử lý
- Phương pháp chuẩn bị mẫu để thử nghiệm
3. Báo cáo thử nghiệm (từ các phòng thí nghiệm đạt chứng nhận ISO 17025)
- Phương pháp thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận
- Mô tả mẫu kèm thông tin truy xuất nguồn gốc thiết bị.
- Dữ liệu thô và quan sát đầy đủ
- Kết luận đạt/không đạt kèm bằng chứng.
4. Báo cáo đánh giá sinh học (sau khi thử nghiệm)
- Tóm tắt tất cả các bài kiểm tra đã được thực hiện
- Giải thích kết quả trong bối cảnh mục đích sử dụng dự định.
- Thảo luận về bất kỳ phát hiện bất lợi nào và ý nghĩa lâm sàng của chúng.
- Kết luận chung về khả năng chấp nhận tương thích sinh học
- Phân tích rủi ro-lợi ích nếu có bất kỳ kết quả cận biên nào.
Những lý do bị từ chối phổ biến mà tôi từng gặp phải:
- Khả năng truy xuất nguồn gốc mẫu không đầy đủPhòng thí nghiệm đã sử dụng "mẫu silicon" mà không liên kết với thiết bị hoặc công thức cụ thể của bạn.
- Thiếu phần giải thích cho bài kiểm traBạn đã loại trừ độc tính toàn thân mà không giải thích lý do.
- Điều kiện khai thác không phù hợpThử nghiệm sử dụng phương pháp chiết xuất 24 giờ khi thiết bị có thời gian tiếp xúc 7 ngày.
- Không có bằng chứng tương đương về mặt vật chất.Bạn khẳng định sự tương đương nhưng không cung cấp dữ liệu so sánh.
- Phương pháp thử nghiệm lỗi thời: Sử dụng các phiên bản đã lỗi thời của các phần ISO 10993
Quy trình kiểm tra chất lượng của tôi:
Trước khi gửi, tôi xác nhận:
- Mỗi báo cáo thử nghiệm đều đề cập đến thiết bị và lô vật liệu cụ thể của tôi.
- Các phương pháp thử nghiệm phù hợp với các phiên bản ISO 10993 hiện hành.
- Tỷ lệ và điều kiện chiết xuất phù hợp hoặc vượt quá mức sử dụng tồi tệ nhất của tôi.
- Mọi sự sai lệch so với ma trận tiêu chuẩn đều phải được giải thích rõ ràng bằng văn bản.
- Các mẫu thử được mô tả đủ chi tiết để có thể tái tạo chúng.
Báo cáo đánh giá sinh học là nơi bạn kể câu chuyện của mình. Đừng chỉ đơn thuần ghép các báo cáo thử nghiệm lại với nhau—hãy giải thích lý do, chủ động giải quyết các mối lo ngại tiềm ẩn và chứng minh rằng bạn hiểu ý nghĩa lâm sàng của dữ liệu thử nghiệm.
Phần kết luận
Tuân thủ tiêu chuẩn ISO 10993 không chỉ đơn thuần là đánh dấu vào các ô – mà là xây dựng một luận cứ dựa trên rủi ro có thể chứng minh được rằng thiết bị của bạn an toàn cho mục đích sử dụng dự định. Hãy bắt đầu với kịch bản tiếp xúc, tận dụng dữ liệu hiện có một cách chiến lược, kiểm soát chặt chẽ chuỗi cung ứng và ghi chép mọi thứ một cách có hệ thống. Làm đúng ngay từ đầu, bạn sẽ tiết kiệm được hàng tháng trời chậm trễ do thủ tục pháp lý.
