من شاهد بودهام که استارتاپهای زیادی در مرحله زیستسازگاری دچار مشکل میشوند. آنها فرض میکنند که هر دستگاه تماس پوستی نیاز به آزمایشهای کامل دارد، بودجه زیادی مصرف میکند و همچنان با مخالفتهای نظارتی مواجه میشود. حقیقت چیست؟ ISO 10993 یک چارچوب است، نه یک چک لیست.
آزمایش زیستسازگاری ISO 10993 برای دستگاههای تماس با پوست نیازمند رویکردی مبتنی بر ریسک است: شما آزمایشها را از یک ماتریس بر اساس نوع تماس (سطحی، ارتباط خارجی یا ایمپلنت)، مدت زمان (محدود، طولانی یا دائمی) و معادل بودن مواد با دستگاههای موجود انتخاب میکنید. اکثر دستگاههای تماس با پوست سیلیکونی حداقل به آزمایشهای سمیت سلولی، حساسیتزایی و تحریک نیاز دارند.
اگر در حال راهاندازی یک حسگر پوشیدنی، ماسک سیلیکونی یا هر دستگاهی هستید که با پوست تماس پیدا میکند، باید قبل از سفارش آزمایشها، مسیر دقیق خود را ترسیم کنید. اجازه دهید نحوهی رویکرد من به این موضوع را در پروژههای خودم به شما نشان دهم.
چطور بفهمم دستگاهم واقعاً به کدام آزمایشها نیاز دارد؟
من همیشه با این سوال شروع میکنم: چه چیزی با چه چیزی در تماس است و برای چه مدت؟ این ساده به نظر میرسد، اما من تیمهایی را دیدهام که ماهها وقت خود را تلف کردهاند، چون این مرحله را نادیده گرفتهاند.
انتخاب آزمایش شما به سه عامل بستگی دارد: نوع تماس (سطح پوست، غشای مخاطی، سطح آسیبدیده)، مدت زمان تماس (کمتر یا مساوی ۲۴ ساعت، بیشتر از ۲۴ ساعت تا ۳۰ روز، بیشتر از ۳۰ روز) و محل خاص بدن. یک مچبند سیلیکونی که ۲۴ ساعته و ۷ روز هفته استفاده میشود، به آزمایشهای متفاوتی نسبت به یک ماسک صورت که به مدت ۲۰ دقیقه استفاده میشود، نیاز دارد.
ماتریس ISO 10993-1 نقطه شروع شماست، اما نکتهای که به شما نمیگوید این است: میتوانید این ماتریس را بر اساس تاریخچه مواد و کاربرد مورد نظر تنظیم کنید. من فرآیند تصمیمگیری را به این صورت تقسیمبندی میکنم:
مرحله ۱: سناریوی تماس خود را تعریف کنید
| نوع تماس | محل قرارگیری بدنه | دسته بندی مدت زمان | دستگاههای نمونه |
|---|---|---|---|
| سطح پوست | پوست سالم | محدود (≤24 ساعت) | الکترودها، حسگرهای موقت |
| سطح پوست | پوست سالم | طولانی مدت (بیش از ۲۴ ساعت تا ۳۰ روز) | پچهای پوشیدنی، ردیابهای تناسب اندام |
| سطح پوست | پوست سالم | دائمی (بیش از 30 روز) | دستگاههای نظارت بلندمدت |
| نقض شده/به خطر افتاده | پوست آسیب دیده | هر مدت زمانی | پانسمان زخم، پچهای پوستی |
مرحله ۲: ماتریس آزمون اولیه را بررسی کنید
برای دستگاههای تماس با پوست، خط پایه معمولاً شامل موارد زیر است:
- سمیت سلولی (ISO 10993-5): همیشه مورد نیاز است، غربالگری برای آسیب سلولی
- حساسیتزایی (ISO 10993-10): آزمایشهایی برای واکنشهای آلرژیک
- سوزش (ISO 10993-10): التهاب حاد را ارزیابی میکند.
- سمیت سیستمیک (ISO 10993-11): در صورت تماس طولانی مدت/دائمی الزامی است
مرحله ۳: داستان مواد خود را در نظر بگیرید
اینجاست که من بزرگترین فرصت را برای سادهسازی میبینم. اگر تأمینکننده سیلیکون شما دادههای زیستسازگاری موجود را دقیقاً روی همان فرمولاسیون داشته باشد، میتوانید به جای تکرار هر آزمایش، معادلسازی را انجام دهید. اما - و این بسیار مهم است - بار اثبات بر عهده شماست که معادل واقعی مواد را نشان دهید.
آیا میتوانم از انجام آزمایشها صرف نظر کنم اگر تأمینکننده من از قبل گزارشهای زیستسازگاری داشته باشد؟
این سوال مدام از من پرسیده میشود. پاسخ کوتاه این است: شاید، اما به یک دلیل محکم برای اثبات همارزی نیاز دارید.
اگر بتوانید ثابت کنید که ماده شما ترکیب شیمیایی، فرآوری و کاربرد مورد نظر یکسانی با ماده آزمایش شده دارد، میتوانید از دادههای زیستسازگاری موجود از طریق ارزیابی هم ارزی مواد استفاده کنید. با این حال، شما هنوز به گزارش ارزیابی بیولوژیکی خود نیاز دارید که این هم ارزی را مستند کند.
چارچوب من برای ارزیابی معادلسازی به شرح زیر است:
آنچه باید ثابت کنید:
- معادل شیمیایی: همان پلیمر پایه، همان سیستم کاتالیزور، همان افزودنیها (از جمله رنگدهندهها و پایدارکنندهها). من از تأمینکنندگان درخواست دارم یک نامه افشای کامل ارائه دهند که تمام اجزای بالاتر از 0.1% را بر اساس وزن فهرست کند.
- معادلسازی تولیدروش پردازش یکسان (سیلیکون LSR در مقایسه با HTV رفتار متفاوتی دارد)، شرایط پخت یکسان، پسپردازش یکسان (مانند شستشو یا عملیات سطحی).
- تماس با معادلدستگاه مورد آزمایش، سناریوی تماسی مشابه یا چالشبرانگیزتری نسبت به دستگاه شما داشت. اگر دادههای موجود مربوط به تماس ۱ ساعته باشد و شما نیاز به استفاده ۲۴ ساعته داشته باشید، نمیتوانید ادعای برابری کنید.
استراتژی فایل اصلی متریال
من برای هر درجه سیلیکونی که مرتباً استفاده میکنم، یک فایل اصلی مواد (MMF) تهیه میکنم. این شامل موارد زیر است:
- افشای کامل فرمولاسیون از سوی تأمینکننده
- گزارشهای آزمایش زیستسازگاری موجود
- مشخصات پردازش
- تاریخچه کنترل تغییر
وقتی به محصول جدیدی با همان جنس روی میآورم، به این MMF مراجعه میکنم و فقط آزمایش فاصله انجام میدهم. برای مثال، اگر MMF من سمیت سلولی، حساسیتزایی و سوزش را برای تماس ۲۴ ساعته پوشش دهد، اما دستگاه جدیدم تماس ۷ روزه داشته باشد، فقط آزمایش سمیت سیستمیک را اضافه میکنم.
بررسی واقعیت:
نهادهای مطلع و بازرسان FDA به طور فزایندهای نسبت به ادعاهای معادلسازی تردید دارند. ارزیابیهای من به دلیل تغییر مستربچ رنگ به میزان 0.5% رد شده است. توصیه من: در صورت شک، آزمایش کنید. هزینه یک ارسال رد شده بسیار بیشتر از هزینه یک مطالعه زیست سازگاری اضافی است.
اگر رنگ سیلیکون یا تامینکنندهام را عوض کنم چه اتفاقی میافتد؟
این سوال، بنیانگذاران را شبها بیدار نگه میدارد و حق هم دارد. تغییرات زنجیره تأمین میتواند استراتژی زیستسازگاری شما را نابود کند.
هرگونه تغییر در ترکیب مواد شما - از جمله افزودن رنگ، افزودن مواد افزودنی جدید یا تغییر تأمینکننده - نیاز به ارزیابی کنترل تغییرات دارد. تغییرات جزئی مانند تغییر در یک فرمولاسیون از یک سری به سری دیگر معمولاً نیازی به آزمایش مجدد ندارند، اما تغییر رنگ یا تغییر تأمینکننده معمولاً باعث آزمایش جدید میشود.
من از یک سیستم کنترل تغییرات لایهای استفاده میکنم:
سطح ۱: بدون تأثیر (نیازی به آزمایش مجدد نیست)
- سری تولید جدید با فرمولاسیون یکسان از همان تأمینکننده
- تنوع تاریخ تولید
- تغییر محل ذخیرهسازی
سطح ۲: تأثیر کم (ارزیابی ریسک + آزمایش مجدد احتمالی)
- تغییر در تعداد مواد اولیه از تأمینکننده واجد شرایط
- تنظیمات جزئی پارامترهای پردازش در محدودههای معتبر
- تغییرات مواد بستهبندی که با محصول تماس پیدا نمیکنند
سطح ۳: تأثیر بالا (آزمون مجدد لازم است)
- اضافه یا حذف هر مادهای (از جمله رنگها)
- تغییر در گرید یا تامینکننده پلیمر پایه
- اصلاح برای فرآیند پخت یا پسپردازش
- تأمینکننده جدید برای همان ماده “معادل”
تله تغییر رنگ:
من این را به سختی یاد گرفتم. ما یک رنگدانه آبی اضافه کردیم تا با برند مشتری مطابقت داشته باشد - به نظر بیاهمیت میآمد، درست است؟ اشتباه. آن رنگدانه، مواد شیمیایی جدیدی را معرفی کرد که نیاز به آزمایش مجدد سمیت سلولی و حساسیتزایی کامل داشتند. خود مستربچ رنگ دارای گواهینامه درجه مواد غذایی بود، اما این برای تجهیزات پزشکی بیربط است.
فرآیند کنترل تغییر من:
- تغییر پیشنهادی را با جزئیات مستند کنید
- از تأمینکننده درخواست تحلیل مقایسهای کنید که تفاوتها را نشان دهد
- انجام ارزیابی ریسک سمشناسی روی هر یک از اجزای جدید
- مشخص کنید کدام آزمایشهای باتری اصلی شما ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد
- انجام آزمایش مجدد هدفمند یا آزمایش مجدد کامل بر اساس ریسک
- پرونده فنی خود را بهروزرسانی کنید و در صورت لزوم به نهاد نظارتی خود اطلاع دهید.
پروتکل سوئیچ تأمینکننده:
هنگام تغییر تأمینکننده (حتی برای مواد “یکسان”، موارد زیر را الزامی میدانم:
- افشای کامل فرمولاسیون از تأمینکنندگان قدیمی و جدید
- مقایسه مشخصات فنی در کنار هم
- آنالیز شیمیایی (FTIR، DSC) برای تایید هم ارزی
- حداقل، غربالگری سمیت سلولی روی مواد جدید
- در صورت وجود هرگونه شک و تردید در مورد معادل بودن واقعی، آزمایش مجدد کامل انجام میشود
نکته کلیدی، مستندسازی است. نهادهای نظارتی میخواهند ببینند که شما به طور سیستماتیک ریسک را ارزیابی کردهاید، نه اینکه فرض را بر برابری گذاشته باشید.
چگونه مستندات زیستسازگاری خود را برای ارسال به مراجع قانونی ساختاردهی کنم؟
من دهها گزارش زیستسازگاری را که رد شدهاند بررسی کردهام، و الگوی رد شدن همیشه یکسان بوده است: ارزیابی ریسک ناقص یا فقدان قابلیت ردیابی.
مستندات زیستسازگاری شما باید شامل موارد زیر باشد: یک طرح ارزیابی بیولوژیکی که منطق شما را برای انتخاب آزمایش مشخص کند، گزارشهای کامل آزمایش با معیارهای واضح قبولی/رد، یک گزارش ارزیابی بیولوژیکی که تمام دادهها را ترکیب کند و توصیف مواد که نمونههای آزمایش را به دستگاههای نهایی مرتبط کند.
الگوی مستندات من:
۱. طرح ارزیابی بیولوژیکی (قبل از آزمایش)
- شرح دستگاه و کاربرد مورد نظر
- طبقهبندی و مدت زمان تماس
- ترکیب مواد و تامین کنندگان
- ماتریس آزمون با توجیه انتخابها یا حذفها
- معیارهای پذیرش برای هر نقطه پایانی
۲. مشخصهیابی مواد
- فهرست کامل مواد برای اجزای در تماس با دستگاه
- برگههای اطلاعات ایمنی مواد
- تجزیه و تحلیل ترکیب شیمیایی (در صورت لزوم)
- شرایط پردازش
- روش آماده سازی نمونه برای آزمایش
۳. گزارشهای آزمایش (از آزمایشگاههای معتبر ISO 17025)
- روش آزمون و معیارهای پذیرش
- شرح نمونه با قابلیت ردیابی به دستگاه
- تکمیل دادههای خام و مشاهدات
- نتیجه گیری قبولی/ردی با ارائه شواهد
۴. گزارش ارزیابی بیولوژیکی (پس از آزمایش)
- خلاصه تمام آزمایشهای انجام شده
- تفسیر نتایج در چارچوب کاربرد مورد نظر
- بحث در مورد هرگونه یافته نامطلوب و اهمیت بالینی آنها
- نتیجه گیری کلی در مورد پذیرش زیست سازگاری
- تحلیل ریسک-سود در صورت وجود نتایج حاشیهای
نکات رایج رد درخواست که با آنها مواجه شدهام:
- قابلیت ردیابی ناکافی نمونهآزمایشگاه از “نمونه سیلیکون” بدون ارتباط با دستگاه یا فرمولاسیون خاص شما استفاده کرد.
- توجیهات آزمون از دست رفتهشما سمیت سیستمیک را بدون توضیح دلیل، رد کردید.
- شرایط استخراج نامناسب: آزمایش با استخراج ۲۴ ساعته انجام شد، در حالی که دستگاه ۷ روز تماس داشته است
- هیچ مدرک معادل مادی وجود نداردشما ادعای معادل بودن کردید اما هیچ داده مقایسهای ارائه ندادید
- روشهای آزمایش منسوخشدهنسخههای جایگزینشدهی قطعات ISO 10993 استفادهشده
فرآیند بررسی کیفیت من:
قبل از ارسال، موارد زیر را تأیید میکنم:
- هر گزارش آزمایش به دستگاه و دسته مواد خاص من اشاره دارد
- روشهای آزمایش با نسخههای فعلی ISO 10993 مطابقت دارند
- نسبتها و شرایط عصارهگیری با بدترین حالت استفاده من مطابقت دارند یا از آن فراتر میروند
- هرگونه انحراف از ماتریس استاندارد به طور واضح و کتبی توجیه شده است.
- نمونههای آزمایشی با جزئیات کافی برای بازسازی آنها شرح داده شدهاند.
گزارش ارزیابی بیولوژیکی جایی است که شما داستان خود را تعریف میکنید. فقط گزارشهای آزمایش را به هم وصل نکنید - منطق خود را توضیح دهید، نگرانیهای احتمالی را به صورت پیشگیرانه برطرف کنید و نشان دهید که پیامدهای بالینی دادههای آزمایش خود را درک میکنید.
نتیجه
انطباق با استاندارد ISO 10993 به معنای تیک زدن گزینهها نیست - بلکه به معنای ایجاد یک پرونده مبتنی بر ریسک قابل دفاع است که نشان دهد دستگاه شما برای استفاده مورد نظر ایمن است. با سناریوی تماس خود شروع کنید، از دادههای موجود به صورت استراتژیک استفاده کنید، زنجیره تأمین خود را به دقت کنترل کنید و همه چیز را به صورت سیستماتیک مستند کنید. اگر این کار را از همان ابتدا درست انجام دهید، از ماهها تأخیر نظارتی جلوگیری خواهید کرد.
